我院贺光课题组和陆青课题组共同解析了精神分裂症候选新基因ARID4A杂合性变异的结构和功能

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4月1日，《Molecular Psychiatry》以“A novel heterozygous missense variant of the ARID4A gene identified in Han Chinese families with schizophrenia-diagnosed siblings that interferes with DNA-binding activity”为题在线发表了上海交通大学Bio-X研究院贺光研究员和陆青长聘教轨副教授为共同通讯作者的合作研究成果，通过精神分裂症家系样本全外显子测序分析鉴定到ARID4A p.His411Asp变异，解析了变异位点所在ARID结构域的高分辨率晶体结构，并对该变异的功能进行研究，为揭示ARID4A基因作用的分子机理提供了重要信息。我院研究生任德成博士和魏晓西博士及林霖助理研究员为本文的共同第一作者。

图2 ARID4A蛋白解析和突变的功能研究结果

（a） PWWP-ARID结构带状图；（b）蛋白的DNA结合功能分析；（c）基因突变对细胞增殖和细胞周期的影响。

精神分裂症是一种严重的慢性精神障碍，严重影响个体的行为及其认知和情绪过程。患者的主要临床特征包括妄想、幻觉、言语和行为紊乱。既往研究发现，遗传因素和多种环境因素在精神分裂症的发生、发展中具有重要作用。精神分裂症的遗传度高达80%，其遗传学基础极为复杂，存在较强的遗传异质性。目前基于全基因组关联研究等方法共鉴定了超过200个精神分裂症风险基因位点，但仍然缺少对这些基因和风险位点的深入性功能研究。在本研究中，全外显子组测序鉴定到的杂合错义变异 ARID4A（AT-rich interaction domain 4A）c.1231C>G（p.His411Asp）与精神分裂症表型共分离。该基因突变恰好位于ARID4A蛋白的ARID结构域（可结合dsDNA），是ARID4A的重要功能结构域。经过X射线衍射实验，获得了分辨率高达2.05Å的ARID4A PWWP-ARID串联结构域的晶体衍射数据，发现PWWP结构域具有稳定ARID的结构和维持其功能的作用。ARID4A p.His411Asp变异不仅导致ARID 结构域的构象变化，还影响其与dsDNA的结合能力。细胞水平的研究结果表明，ARID4A p.His411Asp变异可干扰正常细胞周期，导致细胞异常增殖。该研究对了解精神分裂症的发病机制具有重要的理论意义。