2024年2月29日，上海交通大学Bio-X研究院毛亚飞课题组在学术期刊Cell上发表了题为“Structurally divergent and recurrently mutated regions of primate genomes”的研究论文。该研究通过对比分析现代人类和8个非人灵长类物种的基因组，系统性表征了约一百三十万个谱系特有结构变异。这些结构变异改变了约27%的人类基因组成分，为理解人类基因组的独特演化提供了重要线索。除此之外，该研究还首次提出了“灵长类基因组结构多变区（SDR）”的概念，并发现了多个与人类疾病密切相关的基因组结构多变区，如：Joubert综合征等疾病。
“人类为什么是人类”一直以来都是备受关注的重要科学问题，通过解析灵长类基因组可以帮助我们更好地理解人类演化历程、谱系特有性状形成以及疾病发生的生物学机制。人类和非人灵长类在基因组结构和序列上具有一定的异质性，然而基因组改变如何影响灵长类演化进程以及导致人类疾病发生的具体遗传演化机制亟待深入研究。
图一.人类特有RGPD6重复导致的疾病风险位点示意图
图二. 灵长类结构多变区热点图
通过对高质量基因组的深入分析，该研究首次发现了灵长类基因组中存在一种快速演化的结构多变区。此类区域往往序列相似性低且结构复杂，在以往研究中常被忽略。在该研究中，研究人员发现这些区域与人类的片段重复有着紧密的联系，并且在灵长类谱系中承担着致使基因重复丢失、增加或者产生新基因的关键任务。该工作首次结合人类泛基因组图谱与非人灵长类基因组比较分析，发现了与人类Joubert综合征致病有关的NPHP1位点的单倍型，解析了人类特有基因组结构导致NPHP1丢失的遗传机制。这些工作为后续的疾病诊断、基因治疗和个体化医疗等提供了重要的科学依据。
总的来说，这项工作通过比较基因组学、群体遗传学、医学遗传学和结构生物学等交叉学科手段深入探究灵长类基因组的演化和人类疾病风险位点的形成，为理解“人类为什么是人类”这一基础生物学问题提供了新的视角。同时，该工作在比较基因学、结构变异和演化医学等研究领域也树立了研究的新范式。
上海交通大学Bio-X研究院独立PI毛亚飞为本文第一兼共同通讯作者，美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授为共同通讯作者。该研究成果由上海交通大学和华盛顿大学主导，并联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）以及美国多个灵长类研究中心等多家单位的科研团队共同完成。该工作得到了上海交通大学Bio-X研究院院长师咏勇教授以及李保界教授、陆青教授、杨翔宇助理研究员，以及中科院脑智卓越创新中心孙强研究员等专家学者的鼎力支持。此外，该研究还获上海交通大学“交大2030”计划、上海市浦江人才计划、国家自然科学基金等多个项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.052
