慢性萎缩性胃炎（AG）主要由幽门螺杆菌感染引发，影响全球多达20%的人口。除导致食物消化不良和铁、叶酸或维生素B12缺乏外，AG也是胃癌的前兆病变，胃癌在全球癌症发病率和死亡率中排名前五。导致AG的常见危险因素是幽门螺杆菌（H.pylori）感染，其诱导胃窦和胃体部分炎症，并导致上皮细胞的DNA损伤。炎症最初刺激G细胞合成胃泌素和壁细胞产生胃酸，胃酸与炎性细胞因子共同破坏胃粘膜，尤其是分泌酸的壁细胞。继而产生胃酸过少的环境，使得幽门螺杆菌和其他促进肠上皮化生和胃癌发展的细菌菌株快速繁殖，形成慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生和发育不良/胃癌阶段的Correa级联反应。
2024年3月27日，上海交通大学Bio-X研究院李保界课题组与四川省药用动物工程研究中心耿福能课题组共同在Advanced Science 在线发表题为“A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells”的研究论文，该研究使用慢性萎缩性胃炎（AG）小鼠模型、患者样本、胃类器官和谱系追踪，揭示了胃干细胞（GSC）缺陷是小鼠和人类AG的关键致病因素。
慢性萎缩性胃炎（AG）在Correa级联反应后可能恶化为胃癌。目前标准的治疗方案是根除幽门螺杆菌，但尚且缺乏能够证明该疗法对AG晚期（尤其是胃腺萎缩）有效。AG患者通常接受抗生素和质子泵抑制剂治疗，以根除幽门螺杆菌。尽管该方法改善了AG患者病情，但最近的研究表明，根除幽门螺杆菌可能无法阻止从萎缩性胃炎阶段到胃癌的恶化。此外，质子泵抑制剂甚至可能增加AG晚期患者的胃癌风险。因此，深入了解AG的发病机制才能制备AG治疗的新型药物。
研究发现，从传统中药中分离出一种天然肽，该肽在实验AG模型中激活GSCs，促进再生胃上皮细胞，并使来自患者的萎缩性胃类器官恢复活力。进一步表明，该肽通过稳定EGF-EGFR复合物并特异性激活下游ERK和Stat1信号传导来发挥其功能。总体而言，上述发现促进了对AG发病机制的理解，并为AG治疗开辟了一条新途径。
本研究通过对AG模型小鼠和患者样本进行基因追踪、类器官培养和RNA-seq分析，发现GSC缺陷是一种关键的AG致病因子，与重要的GSC生态位分子EGF信号减少有关。对几种传统中药的测试表明，一种从中药康复新（Kangfuxin）中提取的活性肽混合物（PEEPA），具有通过活化GSCs和抑制炎症来治疗AG的潜力。康复新是一种以美洲大蠊（Periplaneta americana）的乙醇提取物（EEPA）为基础的药物，用于治疗胃溃疡和皮肤伤口。
进一步研究表明，与EGF相比，该肽通过稳定EGF-EGFR复合物并激活EGFR下游ERK和Stat1（而不是Akt1或Stat3），以一种缓慢但持久的方式促进胃类器官生长和粘膜修复。先前的研究表明，EGF促进防御素的分泌，这也可能是PEEPA对AG具有治疗效果的重要因素。作者发现，与EGF不同该肽在胃酸环境中是稳定的。总体而言，该研究促进了相关学者对AG发病机制的理解，并确定了一种具有AG治疗潜力的天然肽。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304326
