线粒体作为真核细胞能量代谢、稳态维持及信号转导的核心枢纽，其形态与功能高度依赖于持续的融合（fusion）与分裂（fission）。这一动态平衡需响应细胞能量需求的变化，并受精密调控，一旦失调将导致线粒体功能障碍。内质网–线粒体接触位点（ER–mitochondria contact sites）是线粒体分裂的关键平台，其中定位于内质网膜的Formin家族蛋白INF2，通过介导局部肌动蛋白丝（F-actin）组装，驱动线粒体膜预收缩并最终完成分裂。INF2的致病突变已被证实与神经退行性疾病腓骨肌萎缩症（CMT）及肾脏疾病局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）相关，但其调控线粒体分裂的分子机制及疾病发生的病理基础仍待阐明。
近日，上海交通大学Bio-X研究院朱金伟/林霖团队联合苏州大学张猛团队、中国科学技术大学符传孩团队，在Cell Reports期刊发表题为Mechanistic basis for calmodulin-dependent allosteric activation of the neuropathy-associated formin INF2的研究论文。该工作首次发现钙信号通过钙调蛋白（Calmodulin，CaM）变构激活INF2，增强其F-actin组装能力，从而驱动线粒体分裂的分子机制。这一发现确立了CaM–INF2信号轴作为一种全新的信号转导模块，可将局部时空钙信号直接耦联至肌动蛋白依赖的细胞器动态调控过程，为理解INF2相关疾病的病理机制及靶向干预提供了重要理论框架。
细胞骨架动态重塑是维持细胞形态、细胞运动及细胞器功能的重要基础。Formin家族蛋白作为肌动蛋白成核与延伸的关键调控因子，其活性受到严格约束。经典Formin通常依赖Rho GTPase信号解除DID-DAD介导的自身抑制，而INF2作为一类特殊成员，缺乏经典的Rho GTPase调控模式，其响应上游信号并启动肌动蛋白组装的机制长期悬而未决。
本研究发现，钙结合型钙调蛋白（Ca2⁺-CaM）可作为直接钙感受器，与INF2的DID（diaphanous inhibitory domain）结构域以纳摩尔级高亲和力结合。通过生化实验与结构解析，研究团队获得INF2 DID–Ca2⁺-CaM复合物的晶体结构，揭示了一种独特的双界面结合模式：CaM同时识别INF2的αN螺旋区域和armadillo repeat（ARR）结构域，与经典CaM靶蛋白的识别方式显著不同。机制研究表明，Ca2⁺-CaM并非简单通过竞争性结合排斥抑制性结构，而是诱导INF2 DID区域发生变构重排，破坏DID-DAD自抑制状态，从而释放FH1-FH2催化核心，促进F-actin组装。
在细胞功能层面，研究证实Ca2⁺-CaM介导的INF2激活可显著促进内质网定位的INF2驱动线粒体分裂过程。细胞成像及功能实验显示，增强CaM信号可强化INF2依赖的肌动蛋白重塑，诱导线粒体长度缩短及分裂增加；而丧失CaM结合能力的INF2突变体则无法响应钙信号刺激，进一步印证CaM–INF2轴在细胞器动态调控中的关键作用。此外，针对CMT相关致病突变INF2 R91G的机制分析表明，该突变增强了INF2与Ca2⁺-CaM的结合稳定性，导致异常增强的肌动蛋白组装和线粒体过度分裂，提示R91G突变可能通过获得性功能增强机制参与神经病变的发生。
综上，该研究构建了Ca2⁺–CaM–INF2–肌动蛋白–细胞器动态调控的完整分子模型，不仅拓展了Formin家族蛋白调控机制的认识维度，也为解析INF2相关神经系统疾病的发病机制及探索潜在干预策略开辟了新方向。
文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00828-4
