近日，SCIENCE CHINA Life Sciences (《中国科学：生命科学》英文版) 在线出版了题为“Biomolecular condensates and disease pathogenesis”的长篇综述。该综述由中国科学院生物物理研究所张宏院士牵头组织，邀请众多专家学者共同撰写完成，我院李丹教授、陆青副教授有幸参与其中。
生物分子凝聚物或无膜细胞器（MLOs）通过液态-液态相分离（LLPS）形成，将细胞内空间划分为具有特定功能的离散区室。LLPS稳态失衡或异常的液固相变，扰乱了MLOs的形成或物质状态，与神经退行性疾病、肿瘤发生以及许多其他病理过程密切相关。中国科学家在这一前沿领域取得了诸多重要研究成果。该综述全文4万2千余字，全面系统地总结了国内科研团队探究生物大分子凝聚体及其致病机制的主要进展，并兼顾了国际上该方向的最新发现。
文章开篇介绍了检测MLOs的经典和新兴的技术方法，并讨论了通过LLPS形成的MLOs的产生和功能。随后综述了MLOs在众多生理和病理过程中的核心作用，特别关注它们在神经退行性疾病、听力损失、癌症以及免疫相关疾病中的影响，包括这些重大疾病的发病及进展过程中，相分离稳态失衡的致病机理的概念性验证，以及新近发现的相分离化学调节剂。
图1 细胞内分布的各种无膜细胞器
图2 体外相分离检测方法。（a）光学显微镜。（b）质谱法检测LLPS的示意图。（c）检测LLPS的微流控技术流程图。
图3 活细胞中检测LLPS的技术方法。（a）使用荧光成像检测细胞中的LLPS。（b）三种光激活系统的示意图：Corelet、OptoDroplet和CasDrop。（c）人工智能（D2P2、MobiDB、DrLLPS和FuzDro方法结合PhaSepDB数据库）预测LLPS
图4 生理和病理条件下，淀粉样蛋白的LLPS和液-固相变。（a）淀粉样蛋白的病理性相变。淀粉样蛋白的LLPS导致了一个双相系统，随着时间的推移，这些动态的液滴可以从液态转变为固态，这一过程被称为液滴老化/成熟。这些液滴可能促进或成核形成淀粉样纤维。（b）在生理条件下，Tau通过与微管蛋白相互作用发生LLPS，有助于促进微管聚合。（c）在突触前末端，α-Syn与Synapsin和VAMP2形成凝聚体，在突触功能中发挥生理作用
图5 耳蜗毛细胞顶端表面阶梯状排列的静纤毛示意图，以及形成顶链凝聚体、踝链凝聚体、顶凝聚体和带状突触的核心蛋白质组分的结构域组成
图6 通过基因融合、突变和非突变性改变形成致癌凝聚体。（a）EML-ALK、NUP98-KDM5A、YAP-MAMLD1和EML-ALK融合蛋白，由基因融合事件产生。这些融合蛋白调节凝聚体形成，并激活下游信号通路或转录。（b）疾病相关的突变导致异常凝聚。SHP2（Y297C和R498L）和UTX（S781Y和S814F）的突变导致凝聚增强并捕获肿瘤抑制因子，而cGAS（G303E和K432T）的突变减弱正常凝聚并抑制抗肿瘤反应。（c）非突变性改变影响凝聚并发挥促肿瘤作用。促癌性YAP信号由糖原的积累和凝聚所诱导，这会捕获MST1/2，或由lncRNA SNHG9与LATS1的相互作用所诱导，导致激活YAP的凝聚物。MYC、GINS1或FOXM1这样的致癌基因mRNA上的m6A促进YTFDC1相分离，从而保护这些mRNA免受降解并促进它们的富集
图7 免疫信号传导中的相分离及其与疾病的关系。（a）先天免疫中的相分离。最近的证据表明，先天免疫的核心机制多表现为液体凝聚物，例如驱动LLPS形成的关键免疫反应蛋白：cGAS、STING、IRF3、TRIM5、MX1、TRIM25、MAVS、NEMO和NLRP6。（b）适应性免疫中的相分离。TCR和BCR信号通路都依赖于类似液体的凝聚物的形成，这些凝聚物作为信号枢纽，招募信号蛋白并激活下游免疫反应。（c）LLPS失调与免疫相关疾病之间潜在关系的示意图。疾病引起的TREX1突变改变了其与cGAS-DNA液滴的相互作用，这是自身免疫疾病的新机制。同样，与人类免疫缺陷相关的NEMO突变损害了相分离和NF-κB信号传导。此外，IFN-γ诱导YAP的核转位，导致YAP凝聚物的形成，这一选择性的区室化促进许多免疫抑制基因的表达
综上所述，LLPS和MLOs的研究正迎来其黄金时代。近期研究发现各种生理和病理过程与LLPS和MLOs密切相关，而LLPS和MLOs的研究反过来又将这些生物和医学领域推向了一个全新的高度。除了持续深入地探索LLPS与生物过程之间的相关性外，MLOs功能的研究也值得更多关注。另外也迫切需要发展在体定性或定量研究LLPS和MLOs的技术，这将有助于扩大LLPS领域的蓝图。通过这些努力，我们相信LLPS和MLOs将为生物学和医学学科带来革命性的进展。
文章链接：https://doi.org/10.1007/s11427-024-2661-3
